Футболом начал заниматься с шести лет в Академии «Данубио». Однако, когда пришло время подписывать профессиональный контракт чёрно-белые не стали этого делать, решив, что у парня нет перспектив. Гильермо перешёл в «Пеньяроль» и в 2011-м году дебютировал за основу «угольщиков» в последнем туре апертуры.
Однако смена тренера и травмы не позволили Вареле развить успех. Те 23 минуты в составе чёрно-жёлтых так и остались для него единственными на профессиональном клубном уровне на следующие два года, пока… он не получил приглашение пройти просмотр в самом «Манчестер Юнайтед». Это стало возможным благодаря его яркой игре за молодёжную сборную Уругвая, с которой он занял третье место на Чемпионате Южной Америки в Аргентине. Новая травма отложила его поездку в Англию на три месяца, но сами смотрины у сэра Алекса Фергюсона он прошёл успешно. МЮ заключил с парнем пятилетний контракт.
В состав легендарного клуба Гилле прибыл с полугодовым опозданием – его родители попали в серьёзную автомобильную аварию. У руля «красных дьяволов» в тот момент находился Дэвид Мойес, который, мягко говоря, не доверял молодёжи. Оставшееся время Варела провёл в дубле, после чего на год уехал в аренду в «Кастилью» - филиал мадридского «Реала» - которую как раз возглавил Зинедин Зидан. Гениальный француз, делавший первые шаги на тренерском поприще, вернул уругвайцу уверенность в своих силах. Более того, ему настолько понравилась игра Гильермо, что он рекомендовал руководству «сливочных» выкупить парня, но манкунианцы запросили слишком много денег.
Варела вернулся в МЮ, но продолжал оставаться вне главной команды. Помог случай – травмы выкосили ряд ключевых игроков обороны «Юнайтед», и Ван Гаал поставил Гилле. Тот не подвёл и до конца сезона принял участие в 11 играх сразу в трёх турнирах – Премьер-лиге, Кубке Англии и Лиге чемпионов. Однако пришедший летом на место главного тренера «красных дьяволов» Жозе Моуринью гарантировать уругвайцу место в составе не смог. Тот отправился в новую аренду – в немецкий «Айнтрахт».
Этот этап в его карьере получился неудачным. Уже во второй игре Гилле получил серьёзную травму, а в дальнейшем выяснилось, что он не сходится характерами с главным тренером. Как итог только 10 матчей и возвращение в «Юнайтед», которому он был не нужен.
В этой ситуации Варела принял оптимальное решение – он перешёл в «Пеньяроль». За полтора сезона там Гилле не только дважды выиграл золото и суперкубок, но и попал в поле зрения национальной сборной, в чей состав для участия в Чемпионате Мира в России он был в итоге включен. И даже сыграл два первых матча на мундиале.
После этого турнира интерес к Гильермо возрос и после ряда отказов он выбрал приглашение «Копенгагена». С которым провёл просто отличный сезон – выиграл датский чемпионат и добрался до четвертьфинала Лиги Европы, что стало высшим достижением «столичных» в еврокубках в истории. Казалось, всё идёт прекрасно, но в следующем сезоне сине-белые решили сделать ставку на Акерсена, игрока сборной, который оказался не нужен «Дженоа», и Вареле дали понять, что следует искать другой клуб. Из трёх вариантов он выбрал московское «Динамо», игроком которого на условиях годичной аренды с правом выкупа стал 17 октября 2020 года.
